DOI: 10.1158 / 1940-6207.CAPR-08-0160

Профилактика и лечение рака с помощью ресвератрола: от исследований грызунов до клинических испытаний

Анупам Бишайе, 28 апреля 2009 года

Реферат

Ресвератрол (3,4,5-тригидрокси-транс-стильбен) представляет собой диетический полифенол, получаемый из винограда, ягод, арахиса и других растительных источников. В течени последнего десятилетия был изучен широкий спектр фармакологических свойств ресвератрола. Биохимические и молекулярные свойства ресвератрола указывают на его эффективность против предраковых или раковых клеток. Ресвератрол воздействует на все три стадии канцерогенеза (инициация, возбуждение, прогрессирование) путем модуляции передачи сигналов, контролирующих деление и рост клеток, а также апоптоз, ангиогенез и процесс метастазирования. Ресвератрол как противароковое средство был поддержан за его способность ингибировать распространение различных опухолевых клеток у человека in vitro. Основываясь на этих данных, было проведено множество доклинических испытаний на животных с целью оценки потенциала данного препарата для химиопрофилактики рака и химиотерапии. Данный материал дает краткий, но всеобъемлющий обзор данных доклинических исследований по эффективности ресвератрола в лечении человеческих типов рака на грызунах in vivo. Также, в материале представлены данные о биодоступности, а также информация о фармакокинетических и токсикологических испытаниях на человеке. В заключении представлены направления дальнейших исследований по использованию ресвератрола как профилактического и лекарственного средства.

Основная часть

Способность природных агентов к угнетению кацерогенеза во всех его проявлениях давно изучается учеными всего мира и по сей день приковывает внимание многих деятелей медицины. Как было упомянуто, натуральное вещество – Ресвератрол обладает широким спектром биологических активностей, связанных с профилактикой и лечением рака (1-2).

Ресвератрол – это фитоалексин, другими словами, растительный антибиотик, продуцируемый растениями в качестве имунного ответа на патогенную атаку. Ресвератрол действует как естественный ингибитор пролифераци клеток (ред - защищает клетки от бесконтрольного деления) (3).

Не смотря на то, что наиболее широкоизвестный источник ресвератрола – красное вино, наблюдается высокая его концентрация в более чем 70 видах растений, включая виноград, ягоды, сливы, арахис и пр. Эпидемиологические исследования показали обратную зависимость между потреблением красного вина и заболеваемостью сердечно-сосудистыми заболеваниями. Данный феномен называется «French Paradox» и, считается, что он связан с активностью ресвератрола (5).

Многие доклинические и клинические исследования показали, что ресвератрол может предотвратить или замедлить прогрессирование широкого спектра возрастных болезней, включая рак, диабет, артрит, коронарные, нейродегенеративные и легочные заболевания (1-3).

Благодаря способности к активации сиртуиновых белков, ресвератрол улучшает здоровье и препятствует процессу старения (6-7). Сиртуины – это семейство эволюционно консервативных НАД-зависимых белков, участвующих в процессах, связанных со сроком жизни клеток

Всеобъемлющие исследования последнего десятилетия показали, что ресвератрол обладает химипревентивным и химиотерапевтическим потенциалом. Он подавляет распространение широкого спектра опухолеывых клеток in-vitro (8-9).

Противоопухолевая эффективность ресвератрола раскрывается в нескольких направлениях и включает:

  • остановку клеточного цикла;
  • подавление пролиферации клеток;
  • индукцию апоптоза и дифференцировки клеток;
  • уменьшение вопспалительных процессов и ангиогенеза (9-11).
  • Внушительный обьем данных, а также лабораторные исследования на моделях животных дают убедительные доказательства противоопухолевого действия ресвератроа. Обобщение данной информации в материале дает надежную почву для клинических исследований ресвератрола на человеке.

    Доклинические исследования

    Кожа

    Было проведено 2-х ступенчатое исследование канцерогенеза кожи мышей. Под влиянием ресвератрола значительно снижается ДМБА (7,12-диметилбенз(а)антрацен) и ТПА (tetradecanoylphorbol), соединения, провоцирующие рост пораженных клеток у мышей. Предварительная обработка кожи ресвератролом снижала негативное воздействие ТПА и увеличивала содержание циклооксигеназы (COX) -1, COX-2, трансформирующего фактора роста-β1 и фактора некроза опухолей (13). В модели ДМБА-ТПА рака кожи у мышей ресвератрол ингибировал промотирование канцерогенеза, возможно, благодаря своим антиоксидантным свойствам (14).

    При исследованиях обнаружено, что ресвератрол эффективно снижал скорость распада опухоли и значительно сокращал опухоли, связанные с индуцированием ДМБА. Ресвератрол предотвращал развитие рака кожи у мышей с помощью индукции апоптоза (16).

    Было показано, что ресвератрол обладает потенциалом для уменьшения воспаления кожи и снятия отеков, вызванных кратковременным воздействием UVB на кожу без волос. Данный эффект связывают с ингибированием фотокарциногена индукции СОХ. Местное применение ресвератрола замедляло гиперплазию кожи in-vitro. Также, ресвератрол обладает выраженным антипролиферативным свойством, воздействуя на выражение циклинзависимой киназы (CDK) -2, CDK-4, CDK-6, циклин D1, циклин D2, пролиферативный ядерный, а также увеличивает соотношение p21WAF1 / CIP1 (18).

    Дальнейшие исследования ресвератрола показали его способность ингибировать факторы роста опухолей такие как СОХ-2 и ОДК в коже мышей (19).

    Внутренние инъекции ресвератрола ингибировали рост метастатически пораженных клеток меланомы В16-ИД6 у мышей (21). Любопытно, что пероральный прием ресвератрола не оказывал угнетающего действия на опухоли кожи, однако уменьшал метастатическое вторжение меланомы в паренхиму печени (22). Также не было замечено эффекта в отношении человеческой меланомы А375, трансплонтированной к бестимустным мышам, даже при введени больших доз. Это свидетельствует о том, что эффективность ресвератрола в отношении меланомы зависит как от объема дозы, так и от способа введения и конкретной модели.

    Грудь

    Хотя ресвератрол не влияет на заболеваемость раком груди, применение его в рационе питания значительно сокращает заболеваемость (или увеличивает летентый период заболевания) опухолями молочной железы, индуцированными ДМБА. Пероральный прием ресвератрола ингибировал ДМБА-связанный рак молочной железы путем восстановления апоптоза в ее клетках. Ресвератрол в сочетании с изофлавоном сои дал лучшие результаты, нежели обосбленно ресвератрол. Несмотря на непродолжительный позитивный эффект от ресвератрола, в итоге он приводил к эндокринной недостаточности, что приводило к нарушению эстрального цикла, его нерегулярности, что в итоге привело к увеличению общего уровня заболеваемости у исследуемых крыс.

    In-vivo ресвератрол не оказал эффекта на трансплантированные клетки человеческой опухоли MDA-MB-231 в организм мыши (30). Ресвератрол, который считается фитоэстрагеном действует как агонист-антагонист на ER и проявляет более высокую активность в отношении ER-бета, нежеди ER-альфа. Поэтому ингибирующие рост свойства ресвератрола, по всей видимости, свзязаны с ER-бета.

    Прием ресвератрола в питьевой воде снижал развитие спонтанных опухолей молочной железы и снижал размер опухоли с помощью снижения HER-2 белка и нормализации апоптоза в клетках молочной железы мышей. Ресвератрол, кверцетин и катехин, вводимые через желудочный зонд уменьшили первичный рост ксенотранспланта в MDA-MB-231 (клетки аденокарценомы молочной железы человека) (32).

    Предстательная железа

    Ресвератрол значительно уменьшил заболеваемость аденокарциномой предстательной железы среди мышей. Снижение клеточной пролиферации позволило утверждать, что ресвератрол эффективен в приостановлении развития рака простаты на примере мышей (33). Ресвератрол, который давали мышам в питьевой воде, подавлял рост аденокарциномы модели предстательной железы с индукцией апоптоза. Кроме того, ресвератрол не только понизил регуляцию экспрессии рецептора андрогена, но также подавил белки кинин-калликреиновой системы на уровне РНК (34).

    Желудочно-кишечный тракт

    Ресвератрол при пероральном приеме ингибировал множество аберрантных криптозных очагов в толстом кишечнике крыс. Этот механизм свяан с процессами, изменяющими белки Вах и р21.

    У крыс ресвератрол заметно снизил уровни индуцированного 1,2-диметилгидразина. Возможно, это происходило благодаря антиоксидантным свойствам ресвератрола (36-38).

    У мышей ресвератрол предотвращал развитие опухолей толстого и тонкого кишечника с помощью регулирующих генов, которые непосредственно участвуют в формировани клеточного цикла при пролифераци клеток (39).

    Ресвератрол и его синтетический аналог «Транс-ресвератрол-метоксистилбен» уменьшили аденомическую нагрузку в кишечнике у мышей. Это эффект связан с ингибированием СОХ-энзимов (40). Напротив, порошковая смесь ресвератрола никак не повлияла на опухолевый генез кишечника или экспрессию СОХ-2 у мышей. Возможно, это объясняется низкой биодоступностью порошка ресвератрола (41). Чтобы понять этот механизм необходимо провести дополнительные исследованиями.

    Пероральный и внутренний прием ресвератрола уменьшили и количество, и размер опухолей пищевода, вызванных N-nitrosomethylbenzylamine. Увеличение выражений СОХ-1 и СОХ-2 в N-nitrosomethylbenzylamine были существенно снижены ресвератролом. Высокие дозы ресвератрола, вводимого в непосредственной близости к опухоли человека (трансплантированной в мышь) существенно ингибировали рост пораженных клеток. Ресвератрол также индуцировал апоптоз в этих клетках путем снижения регуляции экспрессии Bcl-2 и повышения регуляции экспрессии Вах. Диетический ресвератрол не имел медикаментозного эффекта против индуцированного N-nitrosobis панкреатического канцерогенеза у хомячков (44).

    Ресвератрол вызвал значительное снижение количества клеток асцитной гепатомы Yoshida AH-130. Ресвератрол также подавлял уровни триглицеридов в сыворотке крови.

    Прием в больших дозах (500-1500 мг/кг) ингибировал рост опухолей Н22. Также, антиканерогенные свойства были выявлены даже при низких дозах (5-15 мг/кг). Наконец, было обнаружено, что ресвератрол усиливает противоопухолевое действие 5-фторурацила на H22-мышечную гепатому (26).

    На сегодняшний день ресвератрол показал свою эффективность в лечении, но не предотвращени рака печени у животных. В настоящее время наша лаборатория проводит исследования ресвератрола для профилактики канцерогенеза у мышей. Диетическая добавка ресвератрол оказывает значительно химиотерапевтическое действие на пролиферацию клеток и индукцию апоптоза (50).

    Легкие

    Исследование у мышей показало, что ресвератрол в рационе питания не повлиял на опухоль легких, индуцированной бенз[а]пиреном (В [а] Р) и 4-(метилнитрозамином) -1- (3-пиридил) -1-бутаноном.

    Отсутствие активности, по-видимому, связано с недостаточной концентрацией ресвератрола или нереактивной формы ресвератрола в легких эспериментаьных животных (52).

    Вопреки приведенным выше данным Кимура и Окуда (53) обнаружили, что ресвератрол значительно уменьшает объем опухоли, уменьшает метастазы в легкие у мышейс агрессивной метастатической карциномой легкого Льюиса.

    Ресвератрол также ингибирует синтез ДНК, нормализует апоптоз и подавляет опухолевую неоваскуляризацию (53). В другом исследовании ресвератрол не повлиял на рост имплантированной легочной карциномы у мышей, но он проявил явный антиметастатический эффект (54).

    Другие системы

    Ресвератрол (40 мг/кг в течении 28 дней) эффективно снижал скорость роста нейроблас томы и увеличивал апоптоз, который сопровождался понижением р21 и повышением регуляци циклина Е (56). У крым при лечении ресвератролом в дозировке 40 мг/кг наблюдалось значительное замедление роста глиомы, снижение ее васкуляризаци в режиме ЦДК на УЗИ.

    Не смотря на отсутствие эффекта в отношении лейкемии, ресвератрол значительно эффективен в отношени мышей с лимфоцитарным лейкозом, у которых он нормализовал соотношение CD4/CD8 лимфоцитов.

    Клинические исследования

    Хотя в нескольких докладах описывались фармакокинетические свойства ресвератрола на моделе животного, также существуют исследования на организме человека. Таблица ниже обобщает данные исследований влияния ресвератрола в чистом виде и в соединениях на организм человека.

    Как видно из клинических наблюдений, ресвератрол быстро всасывается после перорального введения. Следы ресвератрола обнаруживаются как в крови, так и в моче. Максимальная концентрация достигается между 30-60 минуты после введения.

    10-летнее эпидемиологическое исследование показывает снижение риска развития рака молочной железы на 50% и более при применении ресвератрола в чистом виде или в соединениях фрутов, но не в вине (72). Такая статистика получается из-за повышения риска рака молочной железы при приеме алкоголя, что искажает эффективность ресвератрола при приеме вина.

    Есть основания полагать, что ресвератрол эффективен в лечении колоректального рака. Национальный институт рака США спонсировал испытания по изучению влияния ресвератрола на данный вид онкологии. Из исследований, приведенных в данном обзоре ясно, что ресвератролимеет большой потенциал не только в профилактике, но и в терапии широкого спектра онкологических заболеваний.

    Механизм действия ресвератрола не достаточно изучен на сегоднящшний день. Существуют доклады, свидетельствующие о том, что ресвератрол не эффективен на живой модели. К примеру, in-vitro ресвератрол подавлял клетки рака молочной железы, а на живой модели in-vivo он оказался уже не эффективен.

    Замечено, что ресвератрол может быть эффективен в подавлени роста опухолевых клеток (например, легкого), но не в профилактики опухолей той же локализации. Приминительно к онкологии кожи и молочной железы наблюдается противоположная тенденция.

    Наблюдается бесспорная эффективность ресвератрола в доклинических моделях несмотря на его низкую биологическую доступность. На сегодняшний день остается открытым вопрос об эффективности при клинических испытаниях а также вопрос о способности накапливаться до биологически-активного уровня in-vivo. Были начаты исследования в естественных условиях на человеке, и, по крайней мере одно исследование показало, что ресвератрол имел сравнительно более высокую противоопухолевую эффективность, чем на модели мыши. На сегодняшний день исследования продолжаются, и активно изучается потенциал ресвератрола. Изучены многие его свойства, такие как антиоксидантные, противовоспалительные и т.д. Доклинические и клинические данные, рассмотренные в этом обзоре убедительно показывают, что ресвератрол является перспективным кандидатом в химиопрофилактике и химиотерапевтии онкологических заболеваний человека.

    Ресвератрол Форте

    80 капсул по 200 мг ресвератрола

    Натуральный препрарат на основе очищенного ресвератрола медицинской концентрации (99%).

    Цена: 650,- грн.

    Инфо о товаре Добавить в корзину

    Добавлено в корзину